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几种常见烷氧羰基类保护基的引入与脱除

  • 分类:新闻中心
  • 作者:昊帆生物研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2021-10-16 10:36
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【概要描述】​烷氧羰基类保护基是最常用的一类氨基保护基团,本文简单介绍了几种常见的烷氧羰基类氨基保护基的保护与脱保护方法。

几种常见烷氧羰基类保护基的引入与脱除

【概要描述】​烷氧羰基类保护基是最常用的一类氨基保护基团,本文简单介绍了几种常见的烷氧羰基类氨基保护基的保护与脱保护方法。

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​烷氧羰基类保护基是最常用的一类氨基保护基团,本文简单介绍以下几种常见的烷氧羰基类氨基保护基的保护与脱保护方法。这几种常见的保护基包括:苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)。

 

 
一、苄氧羰基(Cbz)保护基
 

1.1 苄氧羰基(Cbz)的引入
用Cbz-Cl或Cbz-OSu与游离氨基在三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等碱性条件下可以很容易反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。Cbz-Cl的反应活性高于Cbz-OSu,反应通常在二氯甲烷等非质子有机溶剂中进行。由于氨基亲核性大于羟基,有时候采用质子溶剂未尝不可。此外,Cbz-ONB(4-O
2NC6H4OCOOBn)等活性较弱苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂,该试剂使伯胺比仲胺更易被保护,苯胺由于亲核性不足,与该试剂不反应。

 

 

​引入保护基实例:

 

 

1.2 苄氧羰基(Cbz)的脱除

 

 

苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法:1)催化氢解;2)强酸解裂解(HBr, TMSI);3) Na/NH3(液)还原。实验室常用简洁的方法是催化氢解; 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚、烯烃等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时,我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3(液)还原等。

 

催化氢解是最为常用,最为温和的脱保护方法,一般常温常压下氢化即可完成。反应的供氢体可以是氢气、环己二烯、1,4-环己二烯、甲酸铵和甲酸等,以后面四个试剂为供氢体的反应又叫催化转氢反应。如果在Boc2O存在下用Pd/C进行氢化,则释放出的胺直接转变成Boc衍生物。而且这类反应往往要比不加Boc2O来的快,其主要由于氢解出来的胺往往会与贵金属催化剂有一定的络合,使催化剂的活性降低。和Boc2O反应为酰胺后则去除了这一效果。另外有时在氢解时加入适当的酸可以促进反应也是一样的道理,质子化的胺可以避免与催化剂的络合,从而加快反应的速率。

 

催化氢化的催化剂主要用5-10%的钯-碳、10-20%的氢氧化钯-碳或钯-聚乙烯亚胺,钯-聚乙烯亚胺/甲酸对于除去Cbz要比前两者要好。另外当分子中有卤原子(Cl, Br, I)存在时,一般直接用Pd/C会造成脱卤的发生,一般这种情况下,使用PdCl2为催化剂,乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂可较好的避免脱卤的发生。

 

此外,当HBr/HOAc脱去Cbz保护基时,分解会产生苄基的碳正离子。若分子中有捕捉碳正离子的基团(活化的苯环等)时,将得到相应的副产物。

 

 

脱保护实例:

 

 

卤代物存在下PdCl2的催化脱保护:

 

 

To a solution ocompound 1 (900 mg) in methylene chloride (16.5 ml) was added PdCl2 (30 mg) and triethylamine (0.229 ml). Triethyl silane was added (2 x 0.395 ml) over 2 h. The reaction mixture stirred 1 h and 2 ml of trifluoroacetic acid was added. After 30 min the reaction was basified with 2 N NaOH, extracted with methylene chloride, dried over MgSO4, filtered and concentrated. Chromatography was run with 3-5% MeOH/CH2Cl2 with 0.5% NH4OH to provide compound 2 as an oil (501 mg, 74%).

 

 
二、叔丁氧羰基(Boc)保护基
 

除Cbz保护基外,叔丁氧羰基(Boc)也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点:易于酸解除去,但在酸性较弱时又具有稳定性;酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应;对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定;Boc对催化氢解稳定,但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时,可以用催化氢解脱去Cbz,Boc保持不变,或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响,因而两者能很好地搭配使用。

 

2.1 叔丁氧羰基(Boc)的引入
游离氨基在用NaOH 或NaHCO
3 控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这是引入Boc常用方法之一,它的优点是副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺,一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可,无须其他的碱,其处理也方便。对水较为敏感的氨基衍生物,采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有活性较弱的氨基而言,可以加入DMAP催化加快反应速率。

 

引入保护基实例:

 

 

2.2 叔丁氧羰基(Boc)的脱除

 

 

Boc比Cbz对酸敏感,酸解产物为异丁烯和CO2(见下式)。在液相肽的合成中,Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA(TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v)。在Boc脱去过程中,用稀一些的10-20%TFA时,TBDPS和TBDMS基相对是稳定的。另外,中性条件如:TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除,并使得一些酸敏感的官能团也可以保留。虽然BOC大多数是在酸性条件下脱除,但是对于碱性较弱的氨基上的BOC,也可以在碱性条件下脱除。

 

当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时,需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子,此举可防止硫醇(醚、酚)(如蛋氨酸、色氨酸等)和其他富电子芳环(吲哚、噻吩、吡唑、呋喃多酚羟基取代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂,如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。

 

脱保护实例:

 

 

 

 
三、笏甲氧羰基(Fmoc)保护基
 

​Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定,在它的存在下,Boc和苄基可去保护。Fmoc脱除保护后,胺以游离碱的形式释出。一般而言Fmoc对氢化稳定,但某些情况下,它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。本公司前面的推文中专门详细讲述了Fmoc保护基的引入与脱除,有兴趣的朋友可以再参见前面的推文。

 

3.1 笏甲氧羰基(Fmoc)的引入
Fmoc-Cl与Fmoc-OSu在吡啶或NaHCO3等弱碱条件下同氨基反应则可得到Fmoc保护的氨基 (一定不能用三乙胺等碱性较强的碱!)。用Fmoc-OSu活性略低于Fmoc-Cl反应产生的杂质通常的更少,一般更倾向于用Fmoc-OSu上Fmoc。

 

引入保护基实例:

 

 

3.2 笏甲氧羰基(Fmoc)的脱除
Fmoc保护基一般能用浓氨水、哌啶、乙二胺、环己胺、吗啡啉、DBU、Bu
4N+F-/DMF等多种碱性条件脱去。叔胺(如三乙胺)的脱去效果较差,空间位阻更大的胺(如DIEA)脱除效果更差。

 

 

 

 
四、烯丙氧羰基(Alloc)保护基
 

同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同,Alloc对酸、碱等都很稳定,在它的存在下,Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护,而Alloc的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行。

 

4.1 烯丙氧羰基(Alloc)保护基的引入
通常,Alloc-Cl或Alloc-OSu在有机溶剂/Na
2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍生物。

 

引入保护基实例:

 

 

​4.2 烯丙氧羰基(Alloc)保护基的脱除

 

 

Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性,它们通常只用Pd(0),如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。在Pd(0)催化下,生成π-烯丙基钯中间体,其与亲核试剂(如吗啉或1,3-二酮)反应后脱除保护基。例如,Alloc衍生物用Pd(PPh3)4/Me2NTMS处理,可以得到易水解的氨基甲酸TMS酯 [Tetrahedron Lett., 1992, 33,477]。当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时,Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可将Alloc基转变为其它的胺衍生物。另外,Alloc也可在Pd(PPh3)4/HCOOH/TEA[J.Med. Chem., 1992, 35, 2781]或AcOH/NMO催化脱去[J.Org. Chem., 1996, 61, 3983]。

 

脱除保护基实例:

 

 

​To a solution of the Alloc protected ester (140.7 mg) and 1,3-dimethylbarbituric acid (228 mg) in THF (15 mL) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (43.9 mg, 17 mol%) , and the resulting mixture was stirred at rt for 27 h. The mixture was then poured into saturated aq. NaHCO3 and extracted four times with Et2O. The combined extract was dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography (CHCl3/MeOH, 20:1 to 2:1) to give the corresponding free amino ester as a colorless oil (79.5 mg, 65%) . [ Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 949]

 

 

To a solution of 112 (0.97 g,1.4 mmol) in CH2Cl2 (19 mL) were added dimethylamino- trimethylsilane (1.32 mL, 8.4 mol) and trimethylsilyl trifluoroacetate (1.45 mL, 8.4 mmol). The solution was stirred at 20 °C for 10 min, and then Pd(PPh3)4 (97 mg, 0.084mmol) was added and stirring was continued for 2.5 h. The mixture was evaporated and the residual oil was dissolved in EtOAc (50 mL) . The solution was washed with 10% aq NaHCO3 and brine, dried, and evaporated. The residue was chromatographed (SiO2; EtOAc/hexane 1:2) to give 113 (0.67 g, 78%) . [J. Med. Chem., 1992, 47 (6) , 1487].

 

 
五、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)保护基
 

​三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc不同,它对酸、大部分碱,及贵金属催化等都很稳定,在它的存在下,Cbz、Boc,Fmoc和Alloc等可选择性去保护,而它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。

 

5.1 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)的引入
一般情况下,Teoc-Cl、Teoc-OSu、Teoc-OBt、Teoc-Nt在有机溶剂,碱的存在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物。袖岡试剂(Teoc-NT)上保护后生成的副产物硝基三唑由于不溶于溶剂,可以通过简单过滤即可除去。

 

引入保护基实例:

 

 

​5.2 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)的脱除

三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过氟离子与三甲硅烷反应后发生β消除脱保护。氟试剂包括TBAF(四丁基氟化胺),TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)。在脱除过程中,TBAF将产生四丁基胺盐的副产物,常常不易除去,往往影响产品的质量,此时可用TMAF或TEAF来代替。

 

脱保护实例:

 

 

 

 
六、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)保护基
 

6.1 2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)保护基的引入

 

 

​一般情况下,Troc-Cl、Troc-OSu在有机溶剂,碱的存在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物。

 

6.2 2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)保护基的脱除
脱保护通常在锌-醋酸的单电子还原条件下进行,副产物为挥发性1,1-二氯乙烯和二氧化碳。在此条件下,Boc、Fmoc、Cbz、Teoc等很多基团都是稳定的。

 

 

脱保护实例:

 

 

烷氧羰基类保护基还有很多,本文不再逐一介绍。选择一种保护基时,必须仔细考虑到所有的反应物,反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。尽量选择最容易上和脱的保护基,当几个保护基需要同时被除去时,用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时,就只能采用不同种类的保护基。此外,还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性。氨基的保护与脱保护总归是不得已而为之的策略,如果可以设计新的路线或者利用前体官能团避免保护基的使用,则不失为一种更好的方法。

 

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